中国药科大学陈亚东和陆涛开发团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见于的慢连续性冠心病表皮病，影响将近2-4%的世界人口减少。银屑病可分为寻常DF银屑病、脓疱DF银屑病、红血球DF银屑病和关节炎DF银屑病。无论哪种类DF，其组成员织学和病理特征都与之之外，包括血管增生以致于、生长异常、角化胚胎，以及突出的免疫线粒体表层，如T线粒体、一般来说粒线粒体和线粒体会。与其他自身免疫性疾病和冠心病性疾病一样，银屑病适合于的发病的系统暂时了口服开发设计的多向连续性和多途径连续性。事实上，针对自身免疫和炎症过程的生物大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人护理特别得出结论了突出贡献。尽管自身免疫性疾病如类风湿连续性关节炎(RA)和系统连续性溶血连续性(SLE)的放射治疗拿下了重大进展，但仍然亟需合理的放射治疗。

NF-κB诱发转移酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典中的NF-κB南岸信号传导中TNF超家族相应配体的受体。NIK细胞的功能障碍导致许多自身免疫性疾病和冠心病性疾病的起因。虽然NIK单糖抗病毒对系统连续性溶血连续性和毒素诱发的骨髓炎症和损伤的从未给予很好的证实，但尚无NIK单糖抗病毒作为潜在的银屑病放射治疗方法的报道。本博士论文报道了将NIK单糖作为放射治疗银屑病的靶向口服的发现与药效评估。

代表连续性的NIK抗病毒构件

伦于构件的口服其设计

咪唑环己烷锂1是由安进Corporation开发设计的NIK抗病毒，通过归纳其晶体构件，发现催化剂区里的空间一般来说允许弹出四氢吡咯环而接入一新取代伦。因此，写作者将锂1作为Hit锂，能用四氢吡咯开环、氨伦氮环化、附加成亲水官能团等构件其设计，给予一新骨架分子12k，并继续透过构件的优化。

SAR数据归纳：

写作者首先对亲水官能团透过了修饰，附加成吗环己烷、、等官能团，发现带有吗环己烷的锂12f对NIK不具备最高的诱导活连续性。

在锁定吗环己烷官能团后，写作者又尝试对炔酮片段透过优化，锁定噻唑环的炔酮能保持对NIK的最佳活连续性。

在以上二次构效人关系聚焦后，写作者对氮并吡咯的单透过了附加，得出-NH-两节在螺丝结合Mode下维持最佳的水分子交互作用。

写作者在J774腹腔线粒体会的人体内(NO)生产诱导活连续性和对从脏器分开的原代T线粒体的抗游离活连续性来举例来说优选出的锂。这些数据表明，锂12f是一种高效的抗炎的NIK抗病毒，并透过必要连续性的数据归纳。

由于化后12f是混旋体，写作者对其透过了手连续性拆分给予锂22和23，而锂22对NIK的活连续性比23要强11倍有数。

同时，写作者也在268种转移酶上举例来说了锂12f的游离，该锂游离较强。

写作者评估了锂12f对BEAS-2B线粒体表皮的IL-6和J774线粒体会之外炎连续性伦因的表达。锂12f能突出地诱导IL-6的表皮，降低TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA素质。

最后，写作者必要连续性在体内聚焦了锂12f对IMQ诱发的银屑病的咖啡因。相比模DF组成员，给药组成员缓解了侵袭连续性白斑、肿胀、鳞片等皮炎表DF。而且，Elisa检测THFα和IL-17A突出降低，并呈现副作用依存人关系。

银屑病病变的特点是表皮和真皮组成员织线粒体以致于游离和线粒体会等免疫线粒体表层。与模DF组成员相比，给药组成员激素的表皮Ki-67+线粒体量引人注意减少。免疫荧光图像表明，给药组成员降低了表皮线粒体会募捐作用。

锂12f通过靶向NIK发挥出副作用依赖连续性诱导NF-κB途径。模DF组成员中NIK南岸的p52素质引人注意少于给药组成员，且存在副作用依赖人关系。写作者还发现了与NF-κB信号途径之外伦因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中关键作用。这些得出,12f通过靶向NIK来调节NF-κB信号途径的激活，缓解表皮和真皮线粒体游离和线粒体会表层。

总结：

在本数据归纳中，通过构件活连续性人关系数据归纳，锂12f被检验为对268种野生DF转移酶不具备高游离的高效NIK抗病毒。锂12f分别对线粒体会(J744)和脏器T线粒体产生的NO强烈诱导和抗游离活连续性。锂12f在PK连续性质和对LPS诱发的BEAS-2B线粒体IL-6表皮的阻断能力也特别优于安进Corporation开发设计的已知NIK抗病毒。这项工作为NIK抗病毒的其设计和开发设计提供了一个一新思路，并首次提出了将NIK抗病毒作为放射治疗银屑病新方法的可能连续性。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.